大明初年，朱棣（马精武饰）刚座上皇帝宝座，江南一带凶案迭发，百姓怨声载道，直接关系到政权的稳定。朱棣在众臣推荐下，差御史周新（姚橹饰）前往江浙办案，周新领旨前往。又一场凶案发生在东渡村，新婚之夜新郎中

《大明按察使后传》由傅侍郎命案、铜镜催杀案、匠人失踪案、桂树夺命案、少女溺水案、四指疑案、倩女离魂案、盐官奇死案、墨水镇劫杀案、恶虎口惊马案等10个案子串连而成。最后，周新与纪纲矛盾激发后，明成祖朱棣